有機合成心得——合成工藝創新

合成工藝創新是有機合成中一個很重要得方面, 涉及到許多方面的問題, 本文只是從合成的 角度來探討一下。好的合成工藝可以使一個頻臨滅絕的產品死而后生, 可以使一個頻臨倒閉 的化工企業死灰復燃, 可以是一個好的化工企業蒸蒸日上, 錦上添花。天藥集團的地塞米松, 由于先進的工藝, 打敗了羅氏公司, 使其退出中國市場。本人 1998年研發的頭孢類中間體 AE-活性酯,成本降低 10萬元,當時與人合伙辦企業,投入市場時,所向披靡。現在因為 合作問題,企業散伙,技術已經泄密,技術已經在中國普及,而本人沒有賺到錢。另外本人 目前研究的抗抑郁藥氟西汀,度洛西汀工藝先進,相信投入市場會引起波瀾。

最好的合成工藝創新, 應該首先從創造性地合成路線入手, 如果您研究的合成路線, 在國內 外沒有報道,那么就是最先進的,如果成本很低,就會取得巨大的成功,相反,只是重復國 內外的文獻,那么,你的工藝也就跟別人沒啥兩樣,別人可能比你做的更好。遺憾的是,目 前國內的企業大多是重復國外的文獻專利來組織開發生產的, 因此工藝沒有創造性, 多家的 企業生產工藝雷同, 商場上互相壓價,最后拼的個魚死網破, 多敗具傷。這樣的企業沒有前 途,只能一味的開發新的產品,起初市場很小時,利潤較高,等到別人也開發成功時,利潤 迅速降低,最后陷入惡性競爭。這是中國化工企業目前的狀態。

怎樣進行合成路線創新?

首先, 進行詳細的文獻調研, 掌握文獻中各種合成路線, 詳細分析 每條路線的優缺點, 從而設想出自己的合成路線。第二, 參考同系列產品的合成路線, 有時, 可以從同系列產品的合成路線得到借鑒。第三, 搜索該產品的中間體, 就可知道目前國內外 的合成路線。這時就可以設計自己的新的合成路線了。第四, 在目前的合成路線基礎上,進 行優化,改變價格高的原料為價格低的原料, 例如,如反應中用氫化鈉作為堿,則可嘗試采 用氫氧化鈉,氫氧化鉀等便宜的堿代替。第五,如果有一部反應的收率很低,那么該步反應 就是你的公關對象, 通過優化反應條件, 獲得較高收率, 那你就取得了成功。當然這需要扎 實的基本功和成功地經驗。平常多看一些合成路線的資料對你是很有幫助的。

有機合成心得——工藝優化方法學

1.合成工藝的優化主要就是反應選擇性研究

有機合成工藝優化是物理化學與有機化學相結合的產物, 是用化學動力學的方法解決有機合 成的實際問題,是將化學動力學的基本概念轉化為有機合成的實用技術。

首先分清三個基本概念轉化率、 選擇性、 收率。轉化率是消耗的原料的摩爾數除于原料的初 始摩爾數。選擇性為生成目標產物所消耗的原料摩爾數除于消耗的原料的摩爾數。收率為反 應生成目標產物所消耗的原料的摩爾數除于原料的初始摩爾數。可見, 收率為轉化率與選擇 性的乘積。可以這樣理解這三個概念, 反應中消耗的原料一部分生成了目標產物, 一部分生 成了雜質, 為有效好的原料依然存在于反應體系中。生成目標產物的那部分原料與消耗的原 料之比為選擇性,與初始原料之比為收率,消耗的原料與初始原料之比為轉化率。

反應的目標是提高收率, 但是影響收率的因素較多, 使問題復雜化。化學動力學的研究目標 是提高選擇性, 即盡量使消耗的原料轉化為主產物。只有溫度和濃度是影響選擇性的主要因 素。在一定轉化率下,主副產物之和是一個常數, 副產物減少必然帶來主產物增加。提高轉 化率可以采取延長反應時間, 升高溫度, 增加反應物的濃度, 從反應體系中移出產物等措施。

而選擇性雖只是溫度和濃度的函數, 看似簡單, 卻遠比轉化率關系復雜。因此將研究復雜的 收率問題轉化為研究選擇性和轉化率的問題,可簡化研究過程。

2.選擇性研究的主要影響因素

提高主反應的選擇性就是抑制副反應, 副反應不外平行副反應和連串副反應兩種類型。平行 副反應是指副反應與主反應同時進行, 一般消耗一種或幾種相同的原料, 而連串副反應是指 主產物繼續與某一組分進行反應。主副反應的競爭是主副反應速度的競爭, 反應速度取決于 反應的活化能和各反應組分的反應級數, 兩個因素與溫度和各組分的濃度有關。因此選擇性 取決于溫度效應和濃度效應。可是, 活化能與反應級數的絕對值很難確定。但是我們沒有必 要知道它們的絕對值, 只需知道主副反應之間活化能的相對大小與主副反應對某一組分的反 應級數的相對大小就行了。我們知道, 升高溫度有利于活化能高的反應, 降低溫度有利于活 化能低的反應, 因此選擇反應溫度條件的理論依據是主副反應活化能的相對大小, 而不是絕 對大小。

(1)溫度范圍的選擇:在兩個反應溫度下做同一合成實驗時,可以根據監測主副產物的相 對含量來判斷主副反應活化能的相對大小, 由此判斷是低溫還是高溫有利于主反應, 從而縮 小了溫度選擇的范圍。實際經驗中, 一般采取極限溫度的方式,低溫和高溫,再加上二者的 中間溫度,可判斷出反應溫度對反應選擇性的影響趨勢。

(2)某一組分濃度的選擇:在同一溫度下(第一步已經選擇好的溫度下) ,將某一組分滴 加(此組分為低濃度,其他組分就是高濃度)或一次性加入(此組分為高濃度,其他組分就 是低濃度) 進行反應, 就可根據監測主副產物的相對含量來判斷該組分是低濃度還是高濃度 有利于主反應。確定了某一組分的濃度影響, 接下來就是研究該組分的最佳配比問題。相同 的條件下,再確定其他組分濃度的影響。

3.定性反應產物

動力學研究方法要求副反應最小, 而其他方法要求主反應最大。因此研究反應的選擇性, 搞 清副反應的產物結構是必要地前提。在條件允許的情況下, 應盡量分析反應混合物的全部組 分,包括主產物,各種副產物, 分析他們在氣相色譜、液相色譜或薄層色譜上的相對位置和 相對大小。從而可以看出各組分的相對大小及各組分隨溫度和濃度條件不同的變化。對不同 的副反應采取不同的抑制方法。

(1)首先搞清反應過程中那些副產物生成;

(2)重點找出含量較多的副產物的結構,因為 只有抑制了主要副反應,才能顯著提高主反應的選擇性;

(3)根據主要副產物的結構,研 究其生成的機理,速度方程和對比選擇性方程,并據此進行溫度效應、濃度效應分析;

(4) 由對比選擇性方程確定部分工藝條件, 并據此設計獲取活化能相對大小和反應級數相對高低 的試驗方按。

(5)也應該找出最難除去的雜質的結構,進行(3) , (4)的方法研究。

4.跟蹤定量反應產物

在定分析的基礎上, 對同一實驗不同時刻各組分的含量進行跟蹤測試, 根據跟蹤測試結果認 識影響因素,再根據影響因素調整實驗方按。

(1)可在同一實驗中考察原料、中間體、產物,各副產物在不同條件下的變化趨勢,從一 個實驗中盡可能獲取更多的信息,實驗效率大大提高。

(2)根據實驗過程中的新現象調整和修改預定方按,使每一具體實驗的目標多元化,即可 使每一次實驗的目的在實驗中調整和增加,從而提高工作效率和研究開發進度。

(3)將不同時刻、不同組分的相對含量,整理成表格或曲線,從數據表或曲線中觀察不同 組分的數量, 各組分在不同階段依不同條件的變化趨勢和變化率, 從而找出宏觀動力學影響 因素,并根據這些因素去調整溫度、濃度因素,以提高選擇性。

這里的定量并非真正的含量,只是各組分的相對值。

5.分階段研究反應過程和分離過程

大多數人習慣于每次實驗部分都分離提純產品并計算收率。然而, 除非簡單的實驗外這是不科學的。

(1)研究開發的初始階段,分離過程是不成熟的,很難估算分離過程損失,這樣,所得產 品不能代表反應收率。

(2)實驗的最終結果是反應過程與分離過程的總結果,影響因素太多,考察某一影響因素 太難。

(3)一個實驗真正做到完成分離提純的程度很難,往往后處理時間多于反應時間,若每個 實驗都做到提純分離,則工作效率降低。

(4)為降低科研費用,往往進行微量制備,而微量制備的實驗幾乎不能完成全過程。比如 精餾,沒有一定數量就無法進行。

(5)反應過程中直接取反應液進行中控分析最接近于反應過程的在線測試,最能反映出過 程的實際狀態,對于某一因素的變化的影響也最敏感,應用起來方便。

(6) 做好反應過程是分離過程研究的基礎。副產物越少, 則分離過程越簡單。

總之, 在研究開發的最初階段, 應先回避分離過程而僅研究反應過程。可以在反應過程中得 到一系列的色譜分析譜圖和定性分析結果,根據原料、中間體、產品、副產品出峰的相對大 小來初步定量, 根據不同反應溫度條件下不同組分的消漲來判斷活化能的相對大小; 根據副 產物結構機不同的加料方式引起的副產物的消漲來判斷活性組分的反應級數的相對高低。從 理論到實踐實現了動力學所要求的溫度效應、 濃度效應, 再實現最大轉化率, 最后研究分離 過程。這是一種循序漸進的、條理清晰的、理性的和簡單化的工藝優化程序。

6.程序升溫法確定溫度范圍

程序升溫法是另一種反應溫度的優化方法。其是在實驗的最初階段采用的。一般采用微量制 備,物料以滿足分析測試即可。為使放熱反應的溫度可控制, 反應物料不必成比例 (一般使 某一種原料微量) 。

在跟蹤測試的基礎上, 采取程序升溫大方法, 往往一次實驗即可測得反應所適合的溫度范圍, 并可得到主反應與某一特定副反應活化能的相對大小和確認反應溫度最佳控制條件。

在 T1 溫度下反應一段時間,取樣 a 分析;若未發生反應,則升溫至 T2后反應一段時間后 取樣 b 分析;若發現反應已經發生,但不完全,則此時應鑒別發生的是否是主反應;若在 溫度 T2下先發生的是主反應,則繼續取樣 c 分析;若反應仍不完全,升溫至 T3后反應一 段時間取樣 d 分析;若仍不完全則升溫至 T4,取樣 e 分析,直至反應結束。

若樣品 d 中無副產物, e 中有副產物, 則主反應的活化能小于副反應的活化能, 反應溫度為 T4以下,再在 T3上下選擇溫控范圍。

若樣品 b 中發生的是副反應,則應立即升溫,并適時補加原料,邊升溫邊取樣 f,g,h 等,直 至主反應發生。若主反應在較高溫度時發生了,說明主反應的活化能大于副反應的活化能, 反應應避開較低溫度段。此時的程序升溫過程應在缺少易發生副反應的那種主原料下進行, 即預先加熱反應底物至一定溫度, 再滴加未加入的原料, 后滴加的原料用溶劑稀釋效果更加。

可見, 一次程序升溫過程便可基本搞清主副反應活化能的相對大小和反應溫度控制的大致范 圍,取得了事半功倍的效果。

在低溫有利于主反應的過程中, 隨著反應的進行, 反應物的濃度逐漸降低, 反應速度逐漸減 慢, 為保持一定的反應速度和轉化率以保證生產能力, 就必須逐漸緩慢升溫以加速化學反應的進行,直至轉化率達到目標,這才實現最佳控制。

7.調節加料法

滴加的功能有兩個,

(1)對于放熱反應,可減慢反應速度,使溫度易于控制。

(2) 控制反 應的選擇性, 對每種原料都應采取是滴加還是一次性加入對反應選擇性影響的研究。

如果滴加有利于選擇性,則滴加時間越慢越好。如不利于選擇性的提高,則改為一次性的加入。溫度效應、 濃度效應對反應選擇性的影響是個普遍存在的一般規律, 但在不同的具體實例中 體現出特殊性, 有時某一種效應更重要, 而另一種效應不顯著。因此必須具體問題具體分析, 在普遍的理論原則指導下解決特殊的問題。

動力學方法的工藝優化次序

有了上面所述的方法,一般的工藝優化需要按以下的步驟進行。

(1)反應原料的選擇

反應原料的選擇除了考慮廉價易得的主要因素外,另一個必須考慮的因素是副產物的形成, 所用的原料應該盡可能以不過多產生副反應為準, 原料的活性應該適當, 活性高了相應的副 反應形成的速度也就加大了, 原料的反應點位應該盡可能少, 以防進行主反應的同時進行副反應。

以阿立哌唑的中間體合成為例。不同的原料產生不同的副反應從而形成不同的雜質, 原料的性質不同,產生雜質的數量也就不同。

在實例中, a 是所需要的中間體,但因為 1, 4-二溴丁烷及另一原料的雙重反 應部位,產生了大量的雜質,給后處理帶來了極大的麻煩。因而是不合適的。但是如以 4 -溴丁醇為原料 ,則反應形成的雜質數量大大減少,給提純及后續反應帶來極大的 方便。可見原料的選擇對抑制副反應也有者重要的作用。

(2)溶劑的選擇

主要根據反應的性質和類型來考慮:非質子極性溶劑:乙腈、 N,N-二甲 基甲酰胺、丙酮、 N,N-二甲基乙酰胺、 N -甲基吡咯烷酮;質子極性溶劑:水、甲醇、乙 醇、異丙醇、正丁醇等;極性非常小的溶劑:石油醚、正己烷、乙酸乙酯、鹵代烴類、芳香 烴類等。

(3)重復文獻條件,對反應產物定性分析。

(4)變化反應溫度確認主副反應活化能的相對大小并確定溫度控制曲線。

(5)根據副產物的結構改變加料方式,以確定主副反應對某一組分的反應級數的相對大小 并確定原料的加料方式。此時反應選擇性已達最佳。

(6)選擇轉化率的高低。力求轉化完全或回收再用。此時反應收率最佳。

(7)選擇簡單的分離方式并使分離過程產物損失最小。此時優化的工藝大到了。

(8)酸堿強度的影響:強酸還是弱酸,強堿還是弱堿,有機酸還是有機堿。在質子性溶劑 中一般選擇無機堿,因為此時無機堿一般溶于這類溶劑中使反應均相進行,例如氫氧化鈉、 氫氧化鉀溶于醇中, 但是弱無機堿碳酸鈉等不容于該類溶劑, 須加入相轉移催化劑; 在非質 子極性溶劑中一般選擇有機堿,此時反應為均相反應,若選擇無機堿一般不溶于該類溶劑, 也需加入加入相轉移催化劑。

(9)催化劑的影響:相轉移催化劑,無機鹽,路易斯酸,路易斯堿。

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